レアアース金属症の発症は腎臓のガドリニウムから始まる

Scientific Reports volume 13、記事番号: 2025 (2023) この記事を引用

8954 アクセス

118 オルトメトリック

メトリクスの詳細

磁気共鳴画像法 (MRI) 造影剤誘発性合併症のライトモチーフは、急性腎損傷、ガドリニウム曝露 (SAGE)/ガドリニウム沈着疾患に関連する症状、致死性の可能性のあるガドリニウム脳症、および不可逆的な全身性線維症にまで及びます。ガドリニウムはこれらの造影剤の有効成分であり、非生理的ランタニド金属です。 MRI 造影剤誘発性疾患のメカニズムは不明です。マウスをMRI造影剤で治療した。造影剤未使用患者および MRI 造影剤治療を受けた患者からヒト腎臓組織を取得し、分析しました。腎臓 (ヒトおよびマウス) は、透過型電子顕微鏡および X 線エネルギー分散型分光法を備えた走査透過型電子顕微鏡で評価されました。 MRI 造影剤治療により、腎上皮に単層小胞とミトコンドリア症が発生しました。電子密度の高い細胞内沈殿物と脂肪滴の外縁にはガドリニウムとリンが豊富に含まれていました。 MRI 造影剤は生理学的に不活性ではないと結論付けています。これらの合成金属配位子錯体の長期的な安全性、特に繰り返し使用した場合の安全性については、さらに研究する必要があります。

磁気共鳴画像法 (MRI) 造影剤の特性は、希土類金属であるガドリニウムに依存しています。ガドリニウムは有毒であるため、磁気共鳴画像造影剤は金属をしっかりと結合し、腎臓からの排泄を促進するように設計された独自のアミノポリカルボン酸キレートです。 MRI 造影剤の合併症には、（場合によっては致死的な）ガドリニウム脳症、急性腎障害、ガドリニウム曝露に伴うガドリニウム沈着疾患/症状（SAGE）1、および「腎性」全身線維症1、2、3、4、5 が含まれます。どのクラスの MRI 造影剤にも曝露すると、ガドリニウム 6 が長期に保持されます。 MRI 造影剤曝露による残留ガドリニウムは、患者と動物モデルの両方で、脳を含むあらゆる重要な臓器で検出されています 7、8、9、10、11。 MRI 造影剤に曝露されてから数年後には、尿中にガドリニウムが含まれる可能性があります12。

私たちのげっ歯類モデルは、MRI 造影剤の全身治療後の腎臓と皮膚におけるガドリニウムに富んだナノ粒子の形成を実証しました 13、14、15、16、17、18、19。日常診療中に MRI 造影剤に曝露された個人の脳の神経細胞質および核には、ガドリニウムが豊富な濃度で存在することが確認されています 11。ガドリニウム誘発性疾患のナノ毒性メカニズムは、ほとんど理解されていません 5、13、14、15、16、17、18、19、20。 MRI 造影剤によって引き起こされる合併症に関する私たちの理解は完全には程遠いです。これらの研究は、全身的な MRI 造影剤治療後に形成される細胞内のガドリニウムに富んだミネラルの組成を特徴付けるために行われました。

マウスは、確立されたプロトコルに従ってガドリニウムベースの造影剤で治療されました13、14、15、16、17、18、20、21。線維症、真皮細胞密度の増加、表皮の肥厚などの皮膚の変化（補足図S1a–d）は、以前に報告したものと同様でした15、16、20、21。ガドリニウム処理マウスの腎皮質尿細管上皮には空胞化がありました（補足図S1e）。これらの所見は、ガドリニウム誘発性腎障害のげっ歯類モデルで以前に報告したものと類似しています14、15、16、17、20、21。

超微細構造レベルでは、処理されたマウスでは腎糸球体および尿細管の病理が明らかでした（補足図S2）。電子密度の高い物質は、男性と女性の腎臓に共通の特徴でした (図 1)。電子密度の高い沈殿物は腎臓切片全体に分散しており、多くの場合、縁取りされた大きな単層小胞でした（補足図S2b–d、g–j、図1c–h、j–n）。膨張とマトリックス対クリステ比の増加を特徴とするミトコンドリア毒性は、ガドリニウムで治療された男性（補足図S2e–f、g、i）と女性（図1c、d、j、m）に共通の所見でした。。ガドリニウムで処理された男性と女性の腎近位尿細管では、拡大した細胞質小胞（図1g-j）、頂端水泡（補足図S2j、S1d、I、j）、尿細管損傷（補足図S2j）、減少が示されました。ミトコンドリア密度（補足図S2k、l）、基底膜の破裂（補足図S2m）、および場合によっては頂端膜の破裂（補足図S2n）。透過型電子顕微鏡による定量化された形態計測を表 1 に示します。

MRI 造影剤で治療した雌マウスにおける腎近位尿細管の変化。 (a) 未処理の女性の腎近位尿細管細胞。正常な密な刷子縁と組織学的に正常な円形の核を示します。キャリブレーションバー = 10 μm。 (b) MRI 造影剤で治療された女性の腎近位尿細管の基底膜の破裂。キャリブレーションバー = 10 μm。 (c) 近位尿細管には、電子密度の高い境界、異形ミトコンドリア、および増加した細胞質空胞 (多くは脂質様体と電子密度の高い沈殿物を含む) を備えた脂質を含んだ空胞が多数含まれていました。キャリブレーションバー = 2 μm。 (d) MRI 造影剤で治療された女性の、大きな有毒なミトコンドリア (矢印)、脂質を含んだ空胞 (多くの場合、電子密度の高い物質で縁取られている) を保持する近位尿細管。キャリブレーションバー = 2 μm。 (e) 腎近位尿細管の刷子縁の外側の脂肪滴に隣接する針状のウニの形をした電子密度。キャリブレーションバー = 1 μm。 (f) MRI 造影剤で治療した女性の、異型核、脂質を含んだ空胞 (やはり電子密度の高い物質で縁取られている) を持つ腎近位尿細管。キャリブレーションバー = 10 μm。 (g) (f) のブラシ境界線の拡大。大きな脂肪滴と電子密度の高いナノ構造に注目してください。バー = 5 μm。 (h) (g) の領域を拡大し、脂肪滴とミトコンドリアの周囲の電子密度を強調表示します。キャリブレーションバー = 1 μm。 (i) ガドリニウム治療を受けた女性の腎近位尿細管内の細胞質空胞化の増加とミトコンドリアの肥大。キャリブレーションバー = 5 μm。 (j) ミトコンドリア症 (矢印)。治療を受けた女性の腎近位尿細管におけるマトリックスの拡張とクリステの喪失を特徴とします。細胞には、電子密度の高いナノ粒子と同時に空胞化した脂質も含まれています。キャリブレーションバー = 5 μm。 (k) ガドリニウム処理動物の腎上皮内の単層小胞は、電子密度の高い物質で縁取られていることが多く、ウニのように見える棘状のナノ構造と一致する場合もあります。キャリブレーションバー = 2 μm。 (I) 脂質と電子密度の高い沈殿物を含む大きな細胞質小胞を持つ近位尿細管細胞。また、ガドリニウムで治療された女性の間質細胞性の増加も特徴的です。キャリブレーションバー = 10 μm。 (m) (l) の複雑な細胞質空胞の拡大図。矢印はミトコンドリア症を示します。キャリブレーションバー = 2.0 μm。 (n) (l) の小胞の拡大図。大きな脂肪滴とエンドサイトーシスされた電子密度の高いナノ粒子が示されています。キャリブレーションバー = 1 μm。日立 H7700 TEM、AMT 16 メガピクセルデジタルカメラ。

ガドリニウム処理マウスの腎糸球体壁細胞は空胞化を示し（補足図S3e、f）、場合によっては単層小胞を伴いました（補足図S3g–i）。時折、足細胞も同様の異常を示しました（補足図S3j）。遠位尿細管上皮細胞には、液胞内に電子密度の高い物質とミトコンドリアストレスの兆候が含まれることがありました（補足図S4）。遠位尿細管上皮も、細胞内単層小胞を示し、場合によっては電子密度の高い物質で縁取られています（補足図S4d）。間質の拡大と、時折空胞化した電子密度の高い物質を伴う細胞性の増加が、ガドリニウム処理グループに存在しました（補足図S4e-h）。

腎臓におけるワールブルグ効果と同時に、ガドリニウムベースの造影剤の全身治療は脂質異常症とインスリン抵抗性を誘発します14。肝臓におけるガドリニウムベースの造影剤治療の影響を調べました（補足図S5）。オイルレッド O 染色で評価すると、ガドリニウムは細胞内トリグリセリドを増加させました。電子顕微鏡検査により、ガドリニウム処理により単層小胞が増加し、ミトコンドリアの体積が減少したことが明らかになりました。肝臓のメタボローム分析により、アミノ酸代謝、糖生成、および解糖に関連する代謝産物の変化が実証されました（補足表S1）。これらの発見は、ガドリニウムベースの造影剤が生物学的に不活性ではないという仮説を裏付けています5。

ガドリニウムは、MRI 造影剤による全身治療後にいくつかの臓器で検出されることがあります 18。透過型電子顕微鏡を使用して、電子密度の高い沈殿物と単層小胞/脂肪滴を縁取る電子密度の高い物質の位置を特定しました (図 2)。次に、これらの領域は、XEDS を備えた STEM を使用して特定されました（図 2b–i）。棘状のウニ様の細胞内沈殿物を、特別に切片化してマウントした組織から暗視野モードで視覚化しました（図2c）。空胞化脂肪滴（図2d〜e）と棘状ナノ構造（図2f）を縁取る電子密度の高い物質は、Zコントラストによって識別できました。病的な電子密度の高い物質に加えて、ミトコンドリアや細胞核もしばしば視覚化できます（図2g、h）。電子密度の高い領域が、処理された動物のミトコンドリア内に時々見つかりました（図2i）。

腎臓内の針状の電子密度の高いナノ粒子は、MRI 造影剤治療によって発生します。 (a) MRI 造影剤で治療した女性の細胞質小胞、腎近位尿細管細胞内の電子密度の高い針状物質の透過型電子顕微鏡写真。液胞には単層（脂質）小胞も含まれています。キャリブレーションバー = 500 nm。日立 H7700 TEM、AMT 16 メガピクセルデジタルカメラ。 (b) MRI 造影剤で治療した男性の電子密度の高いナノ粒子を含む脂肪滴を含む細胞質小胞の暗視野走査型透過電子顕微鏡画像。キャリブレーションバー = 500 nm。 EDAX ECON X 線検出器を備えた FEI Tecnai G(2) S-Twin (300 kV) 透過型電子顕微鏡。 (c) MRI 造影剤で治療した男性の腎臓内の繊維状の針状の電子密度の高いナノ粒子の高倍率写真。走査透過型電子顕微鏡。キャリブレーションバー = 50 nm。 JEOL 2010F FEGSTEM シリコンドリフト検出器を備えた 200 kV 透過型電子顕微鏡。 (d) MRI 造影剤で治療した女性の腎上皮細胞における核周囲の単層小胞と針状ナノ粒子。走査透過型電子顕微鏡。キャリブレーションバー = 1 μm。 (e) (d) の領域の拡大図。キャリブレーションバー = 200 nm。 (f) (d) の電子密度の高いナノ粒子の拡大図。走査透過型電子顕微鏡。キャリブレーションバー = 200 nm。 (g) MRI 造影剤で治療された男性の腎臓皮質の暗視野走査型透過電子顕微鏡画像。複数の細胞内単層小胞、電子密度の高い物質、およびミトコンドリアが表示されます。キャリブレーションバー = 2 μm。 (h) (g) の領域の拡大図は、丸いミトコンドリア (矢印) と電子密度の高い物質で縁取られた脂質体を示しています。キャリブレーションバー = 500 nm。 (i) MRI 造影剤で治療された男性の電子密度の高い封入体を含む腎皮質のミトコンドリア。走査透過型電子顕微鏡。キャリブレーションバー = 250 nm。 (d–i)、EDAX ECON X 線検出器を備えた FEI Tecnai G(2) S-Twin (300 kV) 透過型電子顕微鏡。

ガドリニウムは通常の微量元素ではなく 13、XEDS で検出可能な特徴的な信号 (特に L 電子殻エネルギー範囲) を持っています 18。これらの電子密度の高い材料の化学組成は、XEDS を介して多くの細胞内領域で評価されました（補足図 S6、S7、S8）。 XEDS ラインスキャンデータは、ガドリニウム、リン、カルシウム、塩素、クロム、マグネシウム、酸素、シリコンについて得られました。電子密度の高い沈殿物にはガドリニウムとリンが含まれていました（図3、補足図S6、S7、S8）。非沈殿領域と脂肪滴の中心にはガドリニウムが含まれておらず（補足図S6、S7、S8）、脂質を縁取る電子密度の高い物質（補足図S6b、S7e、f）。ミトコンドリアはガドリニウム濃度が低い傾向がありました（補足図S9、図4）。細胞内領域のXEDSラインスキャンデータ（補足図S9、図4）は、ミトコンドリア、脂質、および非ミトコンドリア/非脂質領域からの電子密度の高い沈殿物間でガドリニウム濃度が異なることを明らかにしました（P = 0）（図5） .4b、補足表S2)。同時に、沈殿物中のリン (P < 1 × 10–5)、カルシウム (P < 3 × 10–9)、マグネシウム (P = 0)、マンガン (P = 0)、および硫黄 (P = 0.001) は、沈殿物と異なりました。これらの細胞内領域（補足図S9、S10）。ガドリニウムとリンの信号強度の線形回帰は、沈殿物における 2 つの間の最も強い相関関係を示しました (女性と男性の乗数 r2 はそれぞれ 0.22、0.25; 通常の最小二乗法による P < 0.001)。

エネルギー分散型 X 線分光法 (XEDS) による細胞内領域のラインスキャンプロファイル。腎臓サンプルは、MRI 造影剤で治療した雄マウスから採取しました。 (a) (左) 電子密度の高い沈殿物 (矢印) を避けて細胞内脂肪滴を通過する EDS ラインスキャン。非脂質および単層小胞領域に対応するリン (P) の XEDS ラインスキャンデータ (X 線強度 (1 秒あたりのカウント数と距離))。 (中央のパネル) 左側の領域を回転して、XEDS ラインスキャンプロファイル (矢印)、沈殿物 (矢印)、および単層小胞を示します。ナノ粒子には、大量のガドリニウム (Gd) とリン (P) が含まれていました。 (右) 単一の電子密度の高いナノ粒子と単層ベシクルを通した XEDS ラインスキャンデータ。電子密度の高い沈殿物には、大量のガドリニウムとリンが含まれていました。バー = 2.5 μm。 (b) (左) 電子密度の高いナノ粒子 (矢印)、MRI 造影剤で治療された男性の単層小胞、および対応する量のガドリニウムとリンによる XEDS ラインスキャンデータ。 (右) 細胞質、液胞膜、電子密度の高い沈殿物、および単層小胞を通る XEDS ラインスキャン (灰色の矢印)。バー = 0.1 μm。細胞質、ナノ粒子、および単層小胞からの対象要素の対応するラインスキャンデータ。 JEOL 2010F FEGSTEM 200 kV 透過電子顕微鏡、Oxford Analytical AZTec XEDS システム、XMax 80 N 80 mm2 シリコンドリフト検出器を装備。

ナノ粒子の元素組成は他の細胞内領域とは異なります。 MRI 造影剤で処理したマウスの腎皮質を暗視野 STEM で分析しました。 (a) (上のパネル) MRI 造影剤で処理した雄マウスの腎臓皮質の上皮細胞で同定された電子密度の高い沈殿物のクラスター。多数のミトコンドリアと楕円体核は、近位尿細管細胞を示唆しています。バー = 0.5 μm。 (中央のパネル) いくつかの針状の電子密度の高いナノ粒子とミトコンドリアを通る XEDS ラインスキャン。バー = 50 nm。 XEDS ラインスキャンデータ (X 線強度 (1 秒あたりのカウント数と距離)) は、ナノ粒子を通るラインスキャンに対応する高レベルのガドリニウムとリンを示しています。 (下のパネル) ミトコンドリアと細胞質ではガドリニウムの増加は見られません。 XEDS ラインはミトコンドリアと細胞質をスキャンします (電子密度の高い沈殿物を回避します)。キャリブレーションバー = 0.2 µm、JEOL 2010F FEGSTEM 200 kV 透過型電子顕微鏡、Oxford Analytical AZTec XEDS システム、XMax 80 N 80 mm2 シリコンドリフト検出器を装備。 (b) 細胞内沈殿物中のカルシウム (Ca)、塩素 (Cl)、クロム (Cr)、ガドリニウム (Gd)、マグネシウム (Mg)、酸素 (O)、リン (P)、およびシリコン (Si) の稜線プロット。単層体/脂質、ミトコンドリア、その他の細胞内領域。 XEDS シグナルは、各曲線の下の合計面積にインデックス付けされました。

MRI 造影剤誘発性ナノ粒子にはガドリニウムが豊富に含まれています。 MRI 造影剤で処理したマウスの腎皮質を分析しました。 (a) 細胞内電子密度の高い針状ナノ粒子が腎尿細管細胞に散在している (矢印)。バー = 2 μm。 (b) 電子密度の高いウニ型の沈殿物の細胞内クラスターを示す (a) の拡大領域。Bar = 200 nm。(c) 沈殿物の XEDS データ、ガドリニウム L エネルギー範囲 (LIIIMI、5.362 eV; LIIIMV、6.058 eV;およびLIMII、6.690).L電子殻エネルギーは生理学的要素のエネルギーから遠く離れており、これらの信号はガドリニウムに特有であることがわかります18.平均±SE、n = 4の個々の沈殿物. (d) 2次元(2D) XEDSパネル (b) に示されている電子密度の高いナノ構造のガドリニウム (Gd)、リン (P)、酸素 (O)、炭素 (C)、シリコン (Si)、およびオスミウム (Os) のマップ Tecnai F30 300kv 透過電子EDAX検出器を搭載した顕微鏡。

電子密度の高いナノ構造が豊富な領域は、STEM と XEDS を使用してマッピングされました (図 5a、b)。ガドリニウム L 電子殻エネルギー範囲内の析出物からの XEDS シグナルはゼロではありませんでした（図 5c）。二次元マッピングにより、ガドリニウムとリンの共局在が実証されました（図5d）。電子密度の二次2D XEDSマッピングにより、これらのナノ粒子にはガドリニウムとリンが豊富に含まれていることを確認しました（補足図S11）。ナノ粒子の外側の他の細胞内領域には、ガドリニウムがほとんどまたはまったく含まれていません（図4、補足図S6）。

マウス組織から、XEDS ラインスキャンデータの複数変数線形モデリングを使用して、ガドリニウムと他の評価対象とを関連付ける細胞内領域 (すなわち、ガドリニウムに富むナノ粒子、単層/脂質に富む液滴、およびミトコンドリア) の元素組成を分析しました。要素 (表 2)。電子密度の高い析出物のモデルの品質は、Akaike 情報量基準 (AIC) 法によって最適化されました。電子密度の高いデブリの最適モデル (赤池情報基準、AIC) では、ガドリニウムとリンおよび酸素が相関していました (表 3)。主成分分析により、沈殿物中のリンとガドリニウムの相関関係が裏付けられました（図S12）。これらのデータは、ガドリニウムが MRI 造影剤製剤から脱キレートされ、細胞内で沈殿することを示しています。この現象は、脂質空胞化、ミトコンドリア損傷、および亜急性尿細管損傷を伴います。

人間の場合、MRI 造影剤の日常的な使用により、永続的な脳ガドリニウムの滞留が発生する可能性があります 22。齧歯動物モデルでは、腎臓はガドリニウムの貯蔵庫です13、14、18、20、23。したがって、私たちは人間におけるランタニド金属分解の可能性を調査しました。ヒト腎臓サンプルはニューメキシコ大学ヒト組織リポジトリから入手しました。このリポジトリは、米国病理学者協会のバイオリポジトリに関するガイドラインによって認定されています。 MRI 造影剤に曝露されたドナーと曝露されていないドナーの数は同数でした (それぞれ n = 5)。ガドリニウムは、誘導結合プラズマ質量分析法で定量されました (ニューメキシコ大学地球惑星科学部)。ガドリニウムは、ドナーに MRI 造影剤曝露歴があるサンプルの 100% で検出可能でした (補足図 S13)。

これらのヒトサンプルは、TEM および XEDS によって分析されました (ニューメキシコ大学地球惑星科学部、図 6)。いくつかの標本には細胞内に電子密度の高い沈殿物が含まれていました。電子密度は直径約 100 nm でした。 XEDS分析により、これらの細胞内沈殿物にはガドリニウムが含まれていることが明らかになりました（図6B）。ヒト組織も 2D XEDS によって分析されました (図 7)。ここでも、ナノ沈殿物ではガドリニウムとリンの増加が示されました。 (異なる患者からの) 複数の沈殿物を通した STEM XEDS ラインスキャンでも、ガドリニウムとリンのレベル間の相関関係が示されました (図 8)。これらの結果は、日常的な MRI 造影剤の使用がランタニド金属分解を引き起こすことを示しています。

日常的な診断ケアにより、人間の腎臓に存在する細胞内のガドリニウムに富むナノ粒子。 (a) 磁気共鳴画像法による造影剤曝露歴のある患者の腎臓内の電子密度の高いナノ粒子。この腎臓は、磁気共鳴画像法造影剤 (20 mL) の投与から 17 日後に採取されました。 TEM、日立 HT7700。 (b) 電子密度の高いナノ粒子はガドリニウムが豊富です。 (a) の埋め込まれた腎臓 (200 μm 切片)。 XEDS ライン走査は、電子密度の高いナノ粒子を通して実行されました。 XEDS データにより、ガドリニウム、酸素、リンが明らかになりました。 JEOL NEOARM デュアル EDS X 線分析システムを備えた、収差補正された 200 kV 走査型透過電子顕微鏡。

MRI 造影剤を日常的に使用すると、細胞内にガドリニウムに富んだナノ粒子が生成されました。 (a) ヒト腎臓における電子密度の高い細胞内沈殿物 (矢印)。日立 H7700 TEM、AMT 16 メガピクセルデジタルカメラ。キャリブレーションバー = 5 μm。 (b) (左) (a) に示した腎臓標本からの電子密度の高い沈殿物の暗視野走査型透過型電子顕微鏡写真。 (右) (b) のナノ粒子の 2D XEDS マップ。 (c) (b) に示したナノ粒子のガドリニウム、カルシウム、リン、硫黄、塩素、鉄の 2D XEDS マッピング。 (d) (b) に示す粒子を通る XEDS ラインスキャン。 JEOL NEOARM 200 kV 収差補正済み走査型透過電子顕微鏡 (デュアル EDS X 線分析システム搭載)。

人間の腎臓で見つかったナノ粒子をスキャンする STEM XEDS ライン。 (a) ヒトの腎臓で見つかったナノ粒子の暗視野走査型透過電子顕微鏡画像。挿入図は、ガドリニウム、酸素、リンの沈殿物の 2D XEDS マッピングを示しています。キャリブレーションバー = 50 nm。 (b) A のナノ粒子を通る XEDS ラインスキャンデータ。バックグラウンド補正された X 線カウントをラインスキャンに沿った距離の関数として示します。 JEOL NEOARM (JEM ARM200F)、デュアル EDS X 線分析システムを備えたプローブ収差補正 STEM。

ガドリニウムに対するMRI造影剤の独自の化学製剤の親和性は、「腎性」/ガドリニウム誘発性の全身性線維症またはガドリニウム沈着疾患の発生率と相関しません（補足図S14）。ガドリニウムベースの造影剤のブランドが市場に出てからの期間は、ガドリニウム誘発性の全身性線維症およびガドリニウム沈着疾患の症例と相関しています。 MRI 造影剤による全身治療により、齧歯動物モデルではガドリニウムに富むナノ粒子が形成されます 13、14、15。ガドリニウムベースの造影剤治療は、雄マウスと雌マウスの両方の複数の臓器にさまざまな病理学的変化を引き起こしました。本明細書では、脱キレート化および生理学的要素との複合体形成によって形成されるガドリニウムに富むナノ粒子の特徴付けを伴う、MRI造影剤による腎損傷の電子顕微鏡分析の詳細なアトラスを提供する。

我々の発見は、MRI 造影剤による全身治療が、男性と女性の尿細管上皮および間質細胞内に電子密度の高い細胞内沈殿を引き起こすことを示しています。針状ナノ粒子の形成は、ファゴリソソーム模擬溶液中の酸化ガドリニウム (Gd2O3) から形成されると報告されているものと類似しています 24。（男女間で病理に差はありませんでした。）

私たちの結果は、日常的な MRI 造影剤の使用の結果として人間の腎臓にガドリニウムが沈殿することも示しています。不溶性鉱物形態へのガドリニウムの沈殿は、生体内 (本明細書および 13、14、15) およびヒトにおける Le Chatelier の原理 25 を実証します。 AL Le Chatelier と F. Braun の原理は、摂動 (ガドリニウムの析出など) を受ける化学平衡は応力に部分的に対抗するように変化するというものです。ガドリニウムは不溶性の金属塩の形に沈殿するため、独自の医薬品キレートの相対親和性 (log(Ktherm) - in vitro 測定 25) が乱されます。ガドリニウムが溶液から (例えばリン酸塩を使用して) 沈殿すると、この希土類金属 (Gd3+) と配位子 (L3-) の平衡は次の方向に進みます。

インビボでのランタニドを含むナノ粒子の形成とその後遺症は、希土類元素メタロース、腎性全身性線維症、SAGE などの多症候性疾患の初期段階である可能性があります。この現象は、MRI 造影剤の安全性に関して重要な疑問を引き起こします。

これらのガドリニウムに富むナノ粒子に含まれるリンは、これらがリン酸ガドリニウム (GdPO4) の一種であることを意味します。リン酸ガドリニウムは自然界には存在しませんが、塩化ガドリニウムで治療したラットの細胞内で検出されています 26。

繊細な生物標本は、材料科学用途を目的とした走査透過型電子顕微鏡の高エネルギーにより破壊されやすい。ここでは、細胞内構造を局在化するのに十分なコントラストを維持する、生物標本のランタニドに富むナノ構造を評価する方法を報告します。私たちのモデルは、ガドリニウム誘発性腎症の特徴的な腎近位尿細管の空胞化を有する患者で報告されたモデルと類似しています 27。

ガドリニウムを含む希土類元素は、重要な技術にとって不可欠なものとなる独特の物理的および化学的特性を持っています28。永続的な脳停滞や、場合によっては致死的な「腎性」全身線維症に関する情報枠の警告が処方されているにもかかわらず、ガドリニウムの使用とその適応は増加している。ここに示したデータは、ガドリニウムベースの造影剤が完全に良性ではないことを示しています。ガドリニウムベースの造影剤は、腎臓 13、14、15、20 および皮膚 15、16、17、19 に重大な病理学的変化を引き起こします。デキレートと沈殿は、ガドリニウム誘発性疾患の患者で報告されている複数の症状を示す疾患に関連している可能性があります。残留ガドリニウムの局在化、同定、種分化は、毒性のメカニズムを理解するために重要です。私たちの発見は、ガドリニウム誘発性疾患のメカニズムの理解と治療法の開発の基礎となります。強化された MRI 検査により合併症を患った可能性のある患者を無視するのではなく、ガドリニウムに富んだ沈着物の証拠がないか病理標本を検査する必要があります。

我々の結果は、ガドリニウムが生体内でMRI造影剤製剤から脱キレートされ、石化された細胞内ナノ粒子に代謝されることを示唆している。高濃度のリン (および酸素) は、ナノ粒子が不溶性 GdPO4 (およびおそらく Gd2O3/Gd(OH)3) またはより複雑/不均一な鉱物を含んでいることを示唆しています。リンの貯蔵庫は不明です。脂質中のリンの豊富さとガドリニウムに対する全身反応は、細胞内膜からの浸出がメカニズムである可能性を示唆しています。ガドリニウムは生理学的元素ではありません。医原性腎損傷、全身性線維症、真皮プラーク、および SAGE はすべて、有毒なランタニド金属の保持によって生じる一連の疾患の一部であると考えるのが合理的です。ナノ毒性が MRI 造影剤の合併症のメディエーターであることは間違いありません。 MRI 造影剤の分解の違いにより、合併症の起こりやすさが説明される可能性があります。

すべての方法は関連ガイドラインに従って実施され、研究はニューメキシコ大学の施設内動物管理使用委員会（IACUC、プロトコル 21-201088-HSC、動物福祉保証番号 D16-00228、A3350-01、USDA）によって承認されました。登録番号 85-R-0014)。性別を一致させた野生型 C57/BL6 マウスを、体重により未治療群 (n = 10) またはガドリニウムベースの造影剤治療群 (Omniscan、n = 10) に無作為に割り付けました13、14、15、16、17、18、20、21 。雄の C57/BL6 マウスの体重は 27 g でしたが、雌の C57/BL6 マウスの体重は 20 g で、実験開始時に生後 6 ～ 8 週でした。造影剤オムニスカンを体重 1 キログラムあたり 2.5 ミリモルの用量で腹腔内注射しました。この用量は、体表面積を調整した後の臨床的に承認されたヒト用量（ヒト等価用量）の 2 倍に相当し、食品医薬品局の業界向けガイダンスに準拠しています29。注射は週に5日、4週間にわたって投与された。実験は ARRIVE ガイドラインに準拠しました。

ニューメキシコ大学ヒト組織リポジトリから入手した(ニューメキシコ大学健康科学センター治験審査委員会、IRB、プロトコル#01-313によって承認された)。実験プロトコルは、ニューメキシコ大学健康科学センター、ヒト研究保護プログラム/ヒト組織監視委員会/科学審査委員会によって承認されました (SRC #007-21、匿名化された資料、免除カテゴリー 4 HRP-582、ニューメキシコ大学)メキシコ健康科学センター IRB 承認プロトコル #19-660)。すべてのサンプルは、このプロトコルに従って未確認として取得されました。急速凍結した腎臓組織は、MRI 造影剤曝露歴のある 5 名と造影剤未使用の 5 名から採取されました。包埋媒体を含まない凍結組織サンプルは、保管庫からドライアイス上で輸送され、さらなる分析のために-80℃で保存されました。凍結組織片 (10 ～ 15 mg) を消化し、検出限界 0.01 ppm の PerkinElmer NexION 3000 誘導結合血漿質量分析を使用してガドリニウム濃度を定量しました。電子顕微鏡検査のために、急速冷凍した組織をリン酸緩衝生理食塩水中の 3% ホルムアルデヒド、2% グルタルアルデヒドで室温で 1 時間固定し、その後新しい固定液で 4℃ で一晩かけて小さな切片に切断しました。断片を洗浄し、1% タンニン酸で 1 時間染色し、脱水し、エポキシ樹脂に包埋しました。透過型電子顕微鏡 (TEM) では、断片を 60 ～ 80 nm で切断し、銅のグリッド上に置きました。暗視野走査型 TEM (STEM) の場合、穴のあるカーボングリッド上で 100 ～ 200 nm で断片を切断しました。

組織を採取し、前述のように処理しました 14、15、16、19。器官を固定液（本明細書に記載の１０％中性緩衝ホルマリンおよび電子顕微鏡）に分ける。腎臓はカプセルを外され、蝶形にされ、皮質は固定剤に分割されます。急速冷凍した肝臓組織を最適切断温度媒体に包埋し、クライオスタットを使用してスライドガラス (70 ～ 80 μm) 上に切片化し、続いて脂質色素であるオイルレッド O で染色しました。 Fi3 デジタルカメラ (Nikon Instruments Inc.、ニューヨーク州メルビル)。獣医病理学者 (DK) にはこれらのグループについて知らされていませんでした。

オイルレッド O 染色した肝臓切片を油浸対物レンズ (100 倍) を使用して画像化し、画像をデジタル解析しました。 Nikon NIS-Elements BR ソフトウェア (Nikon Instruments Inc.、ニューヨーク州メルビル) を使用して、未処理およびガドリニウムベースの造影剤で処理した肝臓の脂質領域について画像をデジタル評価しました。

凍結肝臓サンプルをヒューマンメタボロームテクノロジーズ (HMT、日本) で処理し、キャピラリー電気泳動質量分析 (CE-MS) を実行しました。偽発見率 (FDR、Benjamini および Hochberg 法) を使用して未治療の肝臓と異なるガドリニウム治療群の肝臓代謝物 (*P < 0.05、**P < 0.01、***P < 0.001) が、この研究に含めるために選択されました。。

腎皮質および肝臓をグルタルアルデヒド含有固定液で固定し、1% タンニン酸で後固定し、エポキシ樹脂に包埋し、200 nm で切片を作成しました。二次染色のない半薄切片を、走査透過型電子顕微鏡検査のためにカーボン穴あき支持グリッド上に配置しました（補足図S15）。従来の透過型電子顕微鏡検査は、80 kV で動作する AMT 16 メガピクセルデジタルカメラを備えた Hitachi HT7700 を使用して、厚さ 60 ～ 80 nm の切片に対して実行されました。 STEM は、XMax 80N 80mm2 シリコンドリフト検出器 (UNM) を備えた Oxford Analytical AZTec X 線エネルギー分散型分光システムと、FEI Tecnai G( 2) Fischione Instruments HAADF STEM 検出器 (CINT) を備えた F30 S-Twin 300 kV 透過型電子顕微鏡。ヒト腎臓切片 (200 nm) を穴あきカーボングリッド上にマウントし、Oxford Instruments AZTec ソフトウェアによって制御される 2 台の JEOL 100 mm2 EDS 検出器を備えた JEOL NEOARM 200 kV 収差補正走査型透過顕微鏡 (STEM) でスキャンしました。

関心領域に対して複数のラインスキャンプロファイル (JEOL 2010F FEGSTEM) を実行しました。関心のある要素についてデータが収集されました。ガドリニウム（Gd）、マグネシウム（Mg）、リン（P）、カルシウム（Ca）、硫黄（S）、酸素（O）、カリウム（K）、塩素（Cl）、シリコン（Si）。 XEDS ラインスキャンデータを視覚化するために、カウントは正規化 (インデックス化) されました。ラインスキャンの位置は関心のある領域と一致しました。 XEDS 分析は、EDAX XEDS 検出器を備えた 300 keV で動作する Tecnai F30 TEM を使用して実行されました。電子密度の高い材料の二次 XEDS 分析は、モノクロ化 ThermoFisher Scientific Titan 透過型電子顕微鏡 (300 keV) および JEOL NEOARM 200 kV 収差補正 STEM (上記) 上の EDAX Octane Elite T Super (70 mm2) 検出器を使用して実行されました。

各要素の XEDS ラインスキャンデータは、曲線の下の合計面積にインデックス付けされました。重回帰分析には、比較要素、細胞内領域、性別の指標値が含まれていました。統計解析はRStudio(2022.07.1)/R(バージョン4.0.3)で実施しました。

現在の研究中に生成および分析されたデータセットは、ニューメキシコ腎臓研究所のリポジトリ (https://digitalrepository.unm.edu/kinm/5/) で入手できます。

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この研究は、退役軍人庁功績賞 (I01 BX001958、BW)、国立衛生研究所 R01 助成金 (DK-102085)、および透析クリニック社から資金提供を受けました。このプロジェクトは、米国の保健研究専用基金によって一部支援されました。ニューメキシコ大学医学部は、助成番号UL1TR001449（CTSC/DCI腎臓パイロット）を通じて、国立衛生研究所の心血管・代謝疾患（CVMD）のシグネチャープログラム、国立研究資源センター、および国立衛生研究所のトランスレーショナルサイエンス推進センターに割り当てられました。プロジェクト CTSC004-12 および CTSC/環境衛生署名プログラムパイロットプロジェクト CTSC003-13)、およびニューメキシコ大学 (UNM) 脳行動健康研究所 (BBHI 2018-1008、2020-21-002)、および UNM School による部分的支援医学研究配分委員会（C-2459-RAC、ニューメキシコ・メディカル・トラスト）の博士。 BW は、オートファジー、炎症、メタボロミクス (AIM) Center of Biomedical Research Excellence (NIH 助成金 P20GM121176) の準会員です。 AIM センターメタボロミクス研究バウチャーは、ここでの研究の一部を支援しました。 JD は、NIH Diversity Supplement (3UL1TR001449-08S1) によってサポートされています。データは、ニューメキシコ大学健康科学の支援を受けている HSC 電子顕微鏡施設で生成されました。走査透過電子顕微鏡検査の一部は、ニューメキシコ州、NSF、NASA が支援するニューメキシコ大学地球惑星科学部の透過電子顕微鏡施設で実施されました。ニューメキシコ大学のナノマテリアル特性評価施設における JEOL NEOARM は、NSF MRI 助成金 DMR-1828731 によって支援されました。この研究の一部は、米国エネルギー省 (DOE) 科学局のために運営されている科学局ユーザー施設である統合ナノテクノロジーセンターで行われました (BW ユーザー契約 2019AU0120/#204-01_2014、2021BC0021/#204-) 01_2020)。アファーマティブ・アクションの機会均等雇用主であるロスアラモス国立研究所は、契約 89233218CNA000001 に基づいて、米国エネルギー省 NNSA の Triad National Security, LLC によって管理されています。この論文における in vivo 実験の支援は、NCI 2P30 CA118100 (PI Willman, C.) の「UNM Cancer Center Support Grant」によって資金提供された、ニューメキシコ大学がんセンター動物モデル共有リソースによって提供されました。この論文の研究は、ニューメキシコ大学総合がんセンター病理学部および NCI 2P30CA118100 の資金提供を受けたヒト組織リポジトリおよび組織分析共有リソースによって支援されました。

ニューメキシコ腎臓研究所、ニューメキシコ大学健康科学センター、米国ニューメキシコ州アルバカーキ

ジョシュア・デアグエロ、G・パトリシア・エスコバー、カロル・ドクラドニー、ブレント・ワグナー

ニューメキシコ大学健康科学センター、米国ニューメキシコ州アルバカーキ

ジョシュア・デアグエロ、タマラ・ハワード、ドナ・クセウィット、G・パトリシア・エスコバー、カロル・ドクラドニー、ブレント・ワグナー

ニューメキシコ退役軍人庁医療システム、米国ニューメキシコ州アルバカーキ

ジョシュア・デアグエロ、G・パトリシア・エスコバー、カロル・ドクラドニー、ブレント・ワグナー

米国ニューメキシコ州アルバカーキのニューメキシコ大学地球惑星科学科

エイドリアン・ブレリー & アブドゥル・メディ・アリ

米国ニューメキシコ州アルバカーキのニューメキシコ大学数学統計学部

ジェームズ・H・デグナン

チャン・ザッカーバーグ・イニシアティブ、米国カリフォルニア州レッドウッドシティ

スティーブン・ジェット

統合ナノテクノロジーセンター、ロスアラモス国立研究所、ロスアラモス、ニューメキシコ州、87545、米国

ジョン・ワット

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BW は研究の概念を考案しました。 JD、AB、SJ、JDW、GPE、BW が研究設計に貢献しました。 DKは病理学的分析を行った。 JD、TH、AJB、JW、および GPE は電子顕微鏡研究を実施しました。 AMA は誘導結合プラズマ質量分析を実施しました。 JD、AJB、JW、BW の分析データ。 JHD は統計に関するコンサルティングと編集を提供しました。 JD と BW が記事を書きました。すべての著者が記事の最終版を承認しました。

ジョシュア・デアグエロまたはブレント・ワグナーへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

シュプリンガーネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

DeAguero, J.、Howard, T.、Kusewitt, D. 他希土類金属変性症の発症は、磁気共鳴画像法による造影剤への曝露による腎臓のガドリニウムに富んだナノ粒子から始まります。 Sci Rep 13、2025 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-28666-1

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受信日: 2022 年 11 月 9 日

受理日: 2023 年 1 月 23 日

公開日: 2023 年 2 月 4 日

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